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袁世凯称帝过程中，曾追随他多年的两位老友严修和张一麐却对复辟帝制明确表示反对，他们一再劝阻袁世凯不要走上这条绝路，但袁世凯终究未曾醒悟。
开弓没有回头箭，世界上终究没有后悔药可吃，在后来取消帝制的当天晚上，袁世凯把张一麐找来谈话，极其悔恨地说：“我当时没有听你和范孙(严修的字)的话，现在想来真是又悔又愧啊！范孙跟随我多年，从来没有跟我提起过什么官阶升迁；你在我的幕府中也有十几年了，也是从来没有提过什么个人要求。可见那些淡泊名利、荣华富贵、功名利禄的人是多么的可贵，这才是真正的国士啊！那些曾经推戴我的人，难道他们真的是为国为民吗？他们今天推戴我为皇帝，明天就可能反对帝制，这种人真是比比皆是哪！总之，我办事情的时候多，读书的时候少，这也是咎由自取，怪不得别人。”
最后，袁世凯沉痛地说：“只是误我事小，误国事大，当国者不能不引以为戒啊！”
到最后，袁世凯的身体也顶不住了，称王称帝非但没有帮助他破除家族魔咒，反而加速了他的死亡。在1916年的元宵节，正当全家人围在一起吃元宵的时候，六、八、九三个姨太太为了“妃”、“嫔”的名分又在袁世凯的面前大声争吵了起来。袁世凯见后长叹了一口气，说：“你们不要再闹了！你们都要回彰德去，等着送我的灵柩一块儿回去吧！”说完，袁世凯便起身回办公室了。
这在以前是不可思议的事，一生要强的老袁，怎么也会说出这样的丧气话？
从没有谁敢在老袁面前这样放肆，就是姨太太们也不敢，什么时候起，这家的传统被颠覆了？难道真的是英雄迟暮吗？
他善于处理各种疑难杂症的大脑已经无法应付得了家务事，他的精力也大不如前，再也不像当初《纽约时报》所说的“简直就是健康和精壮的化身”、“虽然一天工作十多个小时，从来不见倦容。他处事果断，能敏锐地发现局势的要害，迅速做出重大决策”了。
当时护国战争已经爆发，袁世凯整日忧心忡忡，精神不振，再被家里这么一闹后，袁世凯从那天开始便饭量减少，慢慢身体就急转直下了。在各方要求总统退位的声浪中，袁世凯方寸已乱。
在奉天将军张作霖的“推荐”下，54旅旅长孙烈臣继任二十七师师长。在此时候，能够依靠的军队非张作霖莫属，自然有求必应。然而张作霖开始大力进行军事训练时，浑不见答应袁世凯出兵的动作。最后一根救命稻草也不灵转了，袁世凯见大势已去，于5月下旬忧愤成疾。
打击接踊而至。“北洋三杰”之一的冯国璋在年前拒绝了参谋总长的任命，不得已同意他“遥领”于南京。等到云南独|立，组织护国军，讨伐袁世凯。冯国璋鉴于全国讨袁运动兴起.也就不再装病了。1916年3月9日致电袁世凯销假视事，从此放开胆量，公开反对帝制，遂成为“北洋派中反对洪宪皇帝之第一中心人物”。
冯国璋一面向袁世凯迭电密陈请“勿轻开战祸”，一面通过梁启超、胡鄂公等人与西南滇桂军阀唐继尧、陆荣廷信使往来，以促使西南独|立和陆荣廷攻击广州，逐驱袁世凯死党龙济光;同时，又劝说四川的北洋军与护国军停战，并且指使四川、湖南将军陈宦、汤芗铭通电拒绝袁世凯的命令。当袁世凯派曹锟率北洋军入川与护国军接火之日，梁启超派人赴南京，请冯国璋协助蔡锷反对帝制维护共和。冯国璋对来使说：“我是他(指袁世凯)一手提拔起来而又比较亲信的人，我的电报对他是个重大打击。我们之间，不可讳言是有知遇之感的。论私交我应该拥护他的，论为国家打算，又万不能这样做，做了也未必对他有好处，一旦国人群起而攻之，受祸更烈。所以，我刚才考虑的结果，决计发电劝袁退位。”于是，冯叫秘书拟好两电，一电致袁世凯，劝其退位;一电分致鄂赣与西南各省，表示他反对洪宪帝制的态度。
不仅如此，冯还主动联络江西李纯、浙江朱瑞、湖南汤芗铭、山东靳云鹏等将军联名发出密电向各省将军征求收拾时局的意见，时称“五将军密电”。其电文内容，要求南方者取消独|立、退出战区、及保护战地人民。要求北方取消帝制、惩办帝制罪魁、请元首自行辞职以觇全国人民之意思。可见“五将军密电”是冯国璋企图以“中立”省将军首领的名义，召唤非独|立各省区，形成第三种力量，以图联合护国军，打倒袁世凯的一种计谋。
3月19日，当直隶省巡按使朱家宝将“五将军密电”呈送袁世凯过目时，袁气急之下，几乎晕倒，一手培植并赖以发家的北洋系居然也要算计自己了。此情此景，与当年段祺瑞领衔发出逼宫通电何其相似，不同的只是相逼之人和被逼之人不同而已。袁世凯实在难以接受这一现实，他对坐在身边的人说：“我昨天晚上梦见一颗巨星落地，这是我生平第二次做这样的梦了。第一次做梦后，未满一个月，‘文忠公’（李鸿章的谥号）去世，这次大约轮到我了。”
帝制派见此电，亦个个瞠目无词，足见“五将军密电”对袁氏帝制的打击程度。袁世凯鉴于全国人民反对帝制斗争正方兴未艾，内部已处四分五裂、众叛亲离之势，深知已临灭顶之灾，但为了仍然保住权力，企图继续盘踞大总统职位，便于3月22日宣布取消帝制。
退位心有不甘，接着开战又有所不能，弄到最后，心力憔悴，他的身体也垮了。到了1916年5月的最后几天，袁世凯已经不能办公；
袁世凯在清末的时候得过软足病，这也是当时摄政王载沣将他开缺的由头。辛亥革命爆发后，袁世凯复出，在入宫的时候还需要仆役搀扶。这一次，袁世凯得的病是膀胱结石导致尿毒感染全身，原本这个病是不会导致生命危险的，但袁世凯为人比较固执，一直不肯看西医、不肯动手术(大概也是因为发病的位置特殊，羞于启齿)，加上帝制后的种种不顺，急火攻心，更是加重了他的病情。